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revisoes Nefrologia
Médica Residente da Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
Doutora em Nefrologia, Médica Assistente da Divisão de Nefrologia do Hospital das Clínicas (HC-FMUSP).
Médica Assistente da Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP
INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
Proteinúria nefrótica é a perda de proteínas pela urina em um valor superior a 3,5 g/1,73 m2/24 h. A síndrome nefrótica acontece quando há proteinúria nefrótica associada a graus variáveis de hipoalbuminemia, edema e dislipidemia (achado não obrigatório). Esta situação também pode se correlacionar com aumento no risco de infecções e tromboses. Quando há hematúria ou hipertensão associadas ao quadro renal, há evidências de glomerulonefrite. À associação de síndrome nefrótica + glomerulonefrite dá-se o nome de síndrome nefrítica-nefrótica.
A síndrome nefrótica pode ocorrer em função de doença sistêmica ou pode ser a manifestação de doença primária renal. Sua ocorrência traduz a presença de glomerulopatia, uma vez que a presença de proteinúria nefrótica é praticamente patognomônica de doença glomerular (raramente doenças túbulo-intersticiais podem cursar com proteinúria de maior monta). A biópsia renal está indicada na quase totalidade das síndromes nefróticas primárias em adultos e na maioria das síndromes nefróticas secundárias.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
A síndrome nefrótica pode ser secundária a diversas doenças sistêmicas, como doenças de depósito (p.ex., amiloidose), metabólicas (p.ex., nefropatia diabética), autoimunes (p.ex., lúpus eritematoso sistêmico – LES), infecções bacterianas ou virais, drogas e tumores sólidos ou hematopoiéticos. Pode, ainda, ser primária, como manifestação de doença puramente renal (Tabela 1). As formas primárias podem ser idiopáticas ou associadas a defeitos genéticos em proteínas da barreira de filtração glomerular.
Em adultos, cerca de 30% das síndromes nefróticas estão associadas a doenças sistêmicas, principalmente diabetes mellitus (DM), amiloidose e LES.
Figura 1: Representação esquemática da barreira capilar glomerular.
Além da óbvia restrição à filtração pelo tamanho molecular, a barreira glomerular também é capaz de limitar a filtração por seletividade de cargas elétricas (a membrana basal é carregada negativamente). Assim, proteínas grandes (> 150 kd) são dificilmente filtradas porque não passam pelos orifícios da barreira e proteínas negativamente carregadas (mesmo que pequenas), são filtradas em pouca quantidade porque são repelidas pela membrana basal. Graças à complexidade da barreira de filtração glomerular, o rim é capaz de filtrar mais de 170 litros de sangue por dia e perder < 300 mg de proteínas em 24 horas (esta é a quantidade máxima regular de proteinúria de um indivíduo saudável). Em grande parte das doenças que levam à síndrome nefrótica, primárias ou sistêmicas, a agressão à barreira glomerular é de natureza imunológica, por meio da ativação de cascata de complemento, deposição de imunocomplexos, infiltração do mesângio por células inflamatórias e liberação de citocinas e fatores de crescimento. Em algumas doenças, há formação de anticorpos circulantes contra estruturas proteicas glomerulares. Em todos esses casos, as alterações em membrana basal, podócito e mesângio são secundárias a uma desregulação do sistema imune, que pode ser de causa conhecida (hepatite C, HIV) ou não (lesões mínimas ou GESF primárias). A perda de proteínas pela urina leva a um aumento na síntese de proteínas pelo fígado na tentativa de compensar a perda. No entanto, a compensaçãonão acontece, restando, portanto, hipoalbuminemia em quase todos os casos. Dessa forma, há aumento importante na produção de proteínas ligadoras de colesterol e dislipidemia (aumento significativo de LDL, VLDL e lipoproteína a, com redução de HDL, que é filtrado e perdido pela urina). A hipoalbuminemia leva à redução da pressão oncótica dentro dos vasos, permitindo o extravasamento de fluido e retenção de líquido no espaço extravascular, com edema como sua manifestação clínica. Há ainda uma situação de maior retenção de sódio devido ao distúrbio primário renal, com consequente retenção de água e agravamento do edema. Estes mecanismos de formação do edema na síndrome nefrótica também são conhecidos como as teorias do underfill (a hipoalbuminemia como fator primário causador de edema) e de overflow (a retenção de sódio e água como mecanismos primários). Em geral, tais mecanismos coexistem, com a predominância de um ou outro a depender da doença em questão. Apesar de a albumina ser a principal proteína excretada em quadros nefróticos, também há perda variável de diversas outras proteínas, como imunoglobulinas, complemento, fatores inibidores da coagulação (proteína C, proteína S, antitrombina III), eritropoietina, PTH, proteína ligadora de vitamina D, proteínas carreadoras de metais como ferro, zinco e cobre and many others. A perda dessas proteínas está envolvida na gênese de outras complicações do quadro nefrótico, como suscetibilidade a infecções, trombofilia, anemia, desnutrição e, possivelmente, doença óssea. Figura 2: Fisiopatologia da síndrome nefrótica.
ACHADOS CLÍNICOS
A principal manifestação clínica da síndrome nefrótica é o edema, o qual pode progredir para anasarca e derrames cavitários. Pode haver ainda queixa de urina espumosa, expressão clínica da proteinúria importante.
Fadiga e perda de massa muscular estão comumente presentes, mas esta última deve ser sempre um sinal de alerta, principalmente em idosos, pois algumas doenças que levam à síndrome nefrótica podem estar associadas a neoplasias. Muitos pacientes referem dispneia aos esforços, provavelmente em função de derrame pleural, desnutrição, anemia e disfunção cardíaca.
Em diversas doenças, a síndrome nefrótica é acompanhada de hipertensão arterial. Com a exceção de lesões mínimas, todas as outras formas de síndrome nefrótica podem cursar com hematúria microscópica. Já a hematúria macroscópica é mais recurring na nefropatia da IgA, mas pode ocorrer em outras doenças também.
Devemos também estar atentos a dados de anamnese e exame físico que sejam sugestivos de doenças sistêmicas (infecciosas, autoimunes, tumorais), assim como pesquisar ativamente o uso prévio de medicamentos, exposição a drogas ilícitas, comportamentos de risco e epidemiologia para doenças infecciosas.
Em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos, é sempre importante avaliar a presença de lesão em outros órgãos-alvo (p.ex., se há retinopatia coexistente). A concomitância de síndrome nefrótica e retinopatia diabética permite definir o quadro renal como nefropatia diabética (mesmo sem biópsia renal) na ausência de outros achados que levem a pensar em outras causas de glomerulopatia. Na ausência da retinopatia, deve-se estar atento a outras possíveis causas de síndrome nefrótica, apesar de saber que, mesmo assim, mais de 50% destes casos atípicos ainda apresentam a nefropatia diabética como lesão de base.
A história acquainted também pode auxiliar no diagnóstico, tanto em doenças complexas, como nefropatia diabética, como em doenças monogenéticas, como Alport, GESF acquainted and many others.
EXAMES COMPLEMENTARES
Para estabelecer o diagnóstico de síndrome nefrótica, são necessários os seguintes exames:
análise do sedimento urinário: para avaliação de hematúria e cilindrúria;
proteinúria de 24 horas: pode-se estimá-la por meio da relação entre a proteinúria de amostra isolada sobre a creatinina urinária da mesma amostra;
dosagem de colesterol whole e frações;
albumina sérica: preferencialmente por meio da eletroforese de proteínas, pois, desta forma já se avalia também a presença de pico monoclonal de gamaglobulinas, caso exista, o que levaria a pensar, por exemplo, no diagnóstico de síndrome nefrótica associada a gamopatia monoclonal, como a amiloidose ou a glomerulonefrite fibrilar.
Para que se possa estabelecer a etiologia da síndrome nefrótica, outros exames podem ser necessários:
exames de função renal: creatinina, ureia, clearance de creatinina;
exame de fundo de olho: na suspeita de nefropatia diabética, este exame é essencial;
dosagem de complemento sérico (frações C3 e C4): permite diferenciar a síndrome nefrótica em dois grandes grupos: as glomerulopatias normocomplementêmicas (doença de lesões mínimas, GESF, glomerulonefrite membranosa idiopática e as doenças de depósito, como DM, amiloidose and many others.) e as glomerulopatias hipocomplementêmicas (glomerulonefrite membranoproliferativa, glomerulonefrite crioglobulinêmica e as diversas apresentações de nefrite lúpica), que consomem C3 e C4 (Tabela 2).
Tabela 2: Consumo de complemento nas principais glomerulopatias.
eletroforese de proteínas no sangue e na urina, com imunofixação sérica e urinária, se houver suspeita de gamopatia monoclonal, e mielograma, se necessário: para quantificar a hipoalbuminemia e o grau de perda das imunoglobulinas, avaliar a presença de paraproteína e avaliar a função hepática;
sorologias para hepatites B, C e HIV;
autoanticorpos (FAN, anti-DNA, ANCA) na possibilidade de doença autoimune;
crioglobulinas séricas na suspeita de crioglobulinemia;
índice de seletividade (Figura 3): apesar de não ser um exame diagnóstico, pode sugerir a etiologia da síndrome (p.ex., habitualmente, a permeabilidade para imunoglobulinas é baixa em relação à de albumina na doença de lesões mínimas, enquanto o contrário ocorre em glomerulopatia membranosa). Há também trabalhos que sugerem que o índice de seletividade possa ser utilizado como um parâmetro de gravidade e resposta terapêutica na glomerulopatia membranosa.
Figura 3: Índice de seletividade (IS).
< 10%: seletivo; > 20% não seletivo.
ultrassonografia renal: principalmente para avaliação de tamanho e ecogenicidade dos rins, além de espessura da córtex renal, informações que podem mostrar se o quadro renal tende a ser agudo ou crônico. Além disso, sabe-se que os rins de nefropatia diabética e de amiloidose, por exemplo, mesmo que crônicos e hiperecogênicos, podem ter tamanho regular. Deve-se saber, no entanto, que rins nefróticos são discretamente mais ecogênicos que rins normais.);
ecodopplercardiograma: importante em casos de HAS, DM, amiloidose and many others.;
biópsia renal: é necessária na maioria dos casos de síndrome nefrótica para elucidação diagnóstica. O diagnóstico exclusivamente clínico da síndrome nefrótica em adultos determina um percentual não desprezível de erro diagnóstico e, por esse motivo, a biópsia renal tornou-se imprescindível nas abordagens diagnósticas e terapêuticas.
As principais lesões histológicas que cursam com síndrome nefrótica são:
glomerulopatia de lesões mínimas;
glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF);
glomerulopatia membranosa;
glomeruloesclerose nodular;
glomerulonefrites membranoproliferativas;
nefropatia da IgA (comumente manifestadas por síndrome nefrítica-nefrótica);
glomerulonefrite fibrilar ou imunotactoide (Tabela 3).
Tais padrões histopatológicos podem corresponder tanto a doenças primárias renais quanto a doenças sistêmicas.
Tabela 3: Principais causas das diferentes lesões histológicas na síndrome nefrótica.
Em diversas doenças (como lúpus eritematoso sistêmico, hepatite B e C, doenças linfoproliferativas and many others.), mais de um tipo de lesão histológica pode ocorrer. O padrão de agressão histológica é que melhor informa sobre o prognóstico renal e o tipo de tratamento a ser empregado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL – “proteinuria edema”
São diversas as causas possíveis de síndrome nefrótica, sendo que as formas mais comuns de síndrome nefrótica idiopática são a doença de lesões mínimas em crianças, a glomerulopatia membranosa (principalmente na faixa etária dos 40 anos) e a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) em adultos jovens. Dentre as causas secundárias, deve-se dar destaque, por conta da prevalência das doenças na população, à nefropatia diabética, à nefropatia associada a VHC e VHB, à nefropatia lúpica, à amiloidose e às vasculites sistêmicas e renais.
Dependendo do quadro clínico apresentado pelo paciente e de sua idade, há alguns tipos mais comuns de etiologia que devem ser considerados (Tabela 4).
A seguir, serão detalhadas as alterações clínicas, laboratoriais e histopatológicas habituais nas diversas formas de glomerulopatias que cursam com síndrome nefrótica:
Lesões Mínimas
Acomete principalmente crianças e jovens, com pico de incidência entre 2 e 6 anos de idade. Nessa faixa etária, é responsável por 80 a 90% das síndromes nefróticas, motivo pelo qual, na população pediátrica, a biópsia renal é feita apenas nos casos córtico-dependentes ou resistentes. Em adolescentes, é a segunda causa de síndrome nefrótica e, na população adulta, responde por apenas 20% dos casos. Entretanto, apresenta um segundo pico de incidência após a 6ª década de vida, tanto em sua forma idiopática, como em associação a doenças linfoproliferativas.
Sua apresentação clínica é a de uma síndrome nefrótica franca, com a presença de anasarca, complicações infecciosas (principalmente pneumonias e peritonites) e trombóticas. Raramente, pode haver hematúria. A hipertensão arterial também não é recurring, mas pode estar presente em até 30% dos casos, principalmente em adultos jovens. Não é rara a ocorrência de necrose tubular aguda em pacientes portadores de doença de lesões mínimas, em decorrência da hipovolemia que alguns pacientes com hipoalbuminemia mais grave apresentam. A doença não cursa com depósito renal de imunocomplexos e o complemento sérico é regular.
A biópsia renal mostra a ausência de alterações histológicas à microscopia ótica (daí o nome da doença), com imunofluorescência negativa. A região túbulo-intersticial também não costuma mostrar alterações, à exceção dos casos nos quais há sinais de necrose tubular. Quando há sinais de fibrose túbulo-intersticial, devemos considerar a possibilidade de GESF, uma vez que a lesão típica desta glomerulopatia é focal e pode não estar representada na biópsia nas fases iniciais da doença. À microscopia eletrônica, nota-se apagamento e fusão podocitária, alteração que não é patognomônica de lesões mínimas (Figura 4).
Figura 4: Microscopia eletrônica de biópsia renal de paciente com lesões mínimas: as setas indicam a fusão whole de pedicelas.
Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.
A síndrome nefrótica pode regredir espontaneamente em até 30 a 50% dos casos, mas o tratamento é realizado sempre que há proteinúria nefrótica, dada a taxa elevada de complicações infecciosas e trombóticas.
Glomeruloescrelose segmentar e focal (GESF)
Doença predominante no adulto jovem, é responsável por até 20% das causas de síndrome nefrótica em adulto. Em 10 a 30% dos pacientes, nota-se apenas a presença de proteinúria não nefrótica, associada ou não a perda de função renal e hipertensão. Diferentemente da doença de lesões mínimas, a remissão espontânea é rara e pode haver perda definitiva de função renal em 30 a 55% dos casos após 10 anos.
A GESF secundária pode ocorrer em uma série de situações clínicas, sendo a hiperfiltração glomerular um denominador comum: diabetes mellitus, hipertensão arterial, hipoplasia renal, rim único congênito, nefropatia de refluxo vesicoureteral, em doador de transplante renal and many others. Há ainda um subtipo specific de GESF secundária, que é a forma colapsante, encontrada sobretudo em pacientes HIV positivos, com a característica de ter uma apresentação de perda rápida de função renal.
A biópsia renal de pacientes com GESF revela a presença de lesões escleróticas focais (não acometem todos os glomérulos) e segmentares (não acometem todo o glomérulo), como exemplificado na Figura 5. A imunofluorescência revela caracteristicamente a presença de C3 e IgM, possivelmente em decorrência de trapping, inespecífico. A microscopia eletrônica revela alterações podocitárias muito semelhantes àquelas encontradas na doença de lesões mínimas.
Figura 5: Microscopia óptica de biópsia renal de paciente com GESF: a área tracejada evidencia esclerose segmentar (de parte) do glomérulo.
Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.
Glomerulonefrite Membranosa
Este tipo de glomerulonefrite é caracterizado pelo depósito de imunocomplexos no espaço subepitelial do capilar glomerular e pode ocorrer em associação a um grande número de condições clínicas (Tabela 5).
Tabela 5: Etiologias da glomerulonefrite membranosa.
O fato de a doença ser desencadeada por diversas infecções virais e por algumas drogas, assim como a presença de imunocomplexos na biópsia, sugerem que a doença seja de natureza imunológica. Os achados histopatológicos consistem inicialmente de deposição de imunocomplexos subepiteliais, melhor visualizados à microscopia eletrônica, com microscopia óptica praticalmente regular. Na segunda fase, notam-se espículas e espessamento da membrana basal (daí o nome da doença), facilmente visualizáveis à microscopia óptica (Figura 6). Conforme há agravamento da lesão em membrana basal e intensificação dos depósitos epiteliais, nota-se o terceiro grau de lesão histológica, caracterizado por espessamento exuberante da membrana basal, gerando o aspecto “em trilho de trem”. Os achados de imunofluorescência são variáveis, a depender da etiologia da nefrite. Assim, a forma idiopática cursa com depósitos de IgG e C3. A presença de imunoflourescência mais rica, com depósitos de IgA e IgM, além de IgG e C3, sugere o diagnóstico de glomerulonefrite membranosa lúpica.
Figura 6: Achados histopatológicos da glomerulonefrite membranosa (microscopia óptica).
Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.
Em crianças, ocorre até 50% de remissão espontânea da nefrite. Mesmo em adultos, até 50% dos pacientes apresenta remissão espontânea completa e parcial, com um prognóstico renal excelente. São considerados fatores de risco de má evolução clínica: proteinúria > 8 g/dia persistente, persistência de quadro nefrótico, sexo masculino, idade, presença de hipertensão arterial e biópsia renal já com achados de esclerose glomerular e fibrose túbulo-intersticial. Há autores que sugerem que o índice de seletividade, assim como a dosagem de proteínas tubulares e frações de complemento da urina e a intensidade de deposição de C3 à biópsia renal, também possam ser utilizados como parâmetros de gravidade.
Glomerulonefrite Membranoproliferativa
A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) também consiste num padrão de resposta histológica renal comum a uma série de doenças clínicas. Assim, pode ser considerada uma síndrome clínica, que requer uma investigação etiológica cuidadosa. A diferenciação entre GNMP tipos 1, 2 e 3 se dá principalmente por achados anatomopatológicos. A Tabela 6 mostra a classificação e diversas etiologias relacionadas à GNMP.
A doença pode se manifestar de diversas formas, variando desde quadros de hematúria e proteinúria isoladas, até glomerulonefrite aguda e síndrome nefrótica franca. Esta última corresponde a 30 a 40% dos casos de GNMP. Sintomas sistêmicos, como artralgias, púrpura, neuropatia e vasculites, podem ocorrer quando há presença de crioglobulinas, principalmente se em título elevado.
Laboratorialmente, além dos achados renais de hematúria, proteinúria, hipertensão (até 80% dos casos) e perda variável de função renal, há consumo de complemento. Na doença crioglobulinêmica, nota-se hipocomplementemia grave, às custas de C4. Exames como sorologias para hepatites C e B, HIV, pesquisa de crioglobulinas, fator antinúcleo e fator reumatoide fazem parte da avaliação etiológica na GNMP. Exames específicos para avaliar presença de Schistossoma mansoni, deficiência de alfa-1-antitripsina ou outras causas raras de hepatopatia, fator nefrítico, deficiência de fator H ou sinais de microangiopatia trombótica devem ser solicitados quando clinicamente pertinentes.
Histologicamente, a GNMP tipo 1 caracteriza-se por hipercelularidade mesangial, muitas vezes acompanhada de infiltração leucocitária, proliferação e espessamento da matriz mesangial, gerando posteriormente aspecto nodular. Na coloração da prata, torna-se nítido o aspecto que dá nome à doença: desdobramento da membrana basal, causado por depósito de imunocomplexos e de matriz, formando um duplo contorno (“trilho de bonde”) (Figura 7). A imunofluorescência na GNMP tipos 1 e 3 é variável, usualmente positiva para IgG, IgM e C3. Na GNMP tipo 2, a IF costuma ser positiva apenas para C3, dado que ajuda no diagnóstico desta entidade. A nefrite crioglobulinêmica também pode ser identificada histologicamente por meio de técnicas de imuno-histoquímica para crioglobulinas.
Figura 7: Achados histopatológicos em microscopia óptica da GNMP.
Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.
O prognóstico renal na GNMP não é bom, com até 50% dos pacientes evoluindo para doença renal crônica (DRC) terminal no período de 5 a ten anos. Como em outras glomerulopatias, são considerados fatores de risco para progressão: idade, proteinúria nefrótica, elevação de creatinina, biópsia renal contendo crescentes ou fibrose túbulo-intersticial.
Glomeruloesclerose Nodular
A glomeruloesclerose nodular também compreende uma alteração histopatológica comum a uma série de doenças. Este tipo de glomerulopatia pode ser dividido em dois grandes grupos, caracterizados por depósitos não imunes ou imunes (Tabela 7).
Tabela 7: Subtipos de glomeruloesclerose nodular – características dos depósitos.
Amiloidose
Ocorre por deposição extracelular de materials proteico em função do excesso de precursores proteicos circulantes (quer por produção excessiva, quer por não eliminação daquela substância). O amiloide é composto por estes precursores e também por glicosaminoglicanos, proteoglicanos e SAP (amyloid-P element). No rim, nota-se depósito em matriz mesangial, membrana basal e até mesmo em vasos. Com a progressão da doença, o glomérulo assume um aspecto lobulado, evoluindo posteriormente para esclerose. A coloração de vermelho-Congo permite a confirmação diagnóstica, diferenciando a amiloidose renal de outras doenças de depósito. A imunofluorescência pode confirmar a presença de cadeia leve (em casos de amiloidose AL), assim como a natureza imuno-histoquímica do amiloide.
Tabela 8: Tipos de amiloidose que mais comumente acometem o rim.
Clinicamente, a doença pode ser exclusivamente renal ou, mais comumente, vir acometida por outros sistemas. Assim, a amiloidose pode gerar insuficiência cardíaca, neuropatia periférica e autonômica (é bastante característica a hipotensão postural), perda ponderal, macroglossia, alterações dermatológicas, púrpura, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia, hipotireoidismo, degeneração articular e miopatia. Além de síndrome nefrótica, a doença pode manifestar-se apenas como proteinúria não nefrótica, acompanhada de perda variável de função renal. O prognóstico renal é reservado e a mortalidade chega a 40% em 3 anos. O tratamento é direcionado fundamentalmente à doença de base, com uso de corticoide em dose elevada e agentes alquilantes. Apesar do tratamento, o prognóstico renal e do paciente nas diferentes formas de amiloidose não é bom.
Glomerulonefrites de Cadeia Leve, de Cadeia Pesada ou Mista
São formas raras de glomerulopatias, caracterizadas pela deposição renal de cadeias de imunoglobulina monoclonal, gerando hipercelularidade mesangial, expansão importante de matriz, esclerose glomerular e atrofia túbulo-intersticial. A coloração de vermelho-Congo é negativa e a imuno-histoquímica identifica os depósitos imunes. O prognóstico renal é ruim e o tratamento é dirigido contra a doença de base.
Nefropatia Diabética
É uma das principais causas de síndrome nefrótica em todo o mundo. Inicialmente, nota-se apenas hiperfiltração glomerular, lesão sem alteração anatomopatológica e de caráter reversível. De 10 a 15 anos após o início da doença, entre 30 e 50% dos pacientes passam a apresentar microalbuminúria persistente (definida como microalbuminúria positiva em 3 amostras em dias diferentes). Apesar da maioria dos pacientes já apresentar alterações histológicas nessa fase, ainda há grande variabilidade na taxa de progressão para DRC terminal. Um percentual grande de pacientes (entre 50 e 60%) apresentam reversão da microalbuminúria, provavelmente associado a efeito de tratamento e controle de fatores de risco. No entanto, muitos pacientes progridem para as formas mais avançadas da doença, caracterizadas por macroalbuminúria e síndrome nefrótica. Essas fases são marcadas por perda mais acelerada de filtração glomerular e morbimortalidade cardiovascular.
Histologicamente, nota-se rim praticamente regular, com espessamento da membrana basal à microscopia eletrônica. Posteriormente, a lesão evolui com hipercelularidade mesangial e expansão de matriz que, quando mais intensa, dá ao glomérulo o aspecto lobulado da glomeruloesclerose nodular (lesão de Kimmestiel-Wilson) (Figura 8). A imunofluorescência é negativa. A região túbulo-intersticial mostra sinais de fibrose, alteração que guarda correlação estreita com o grau de insuficiência renal.
Figura 8: Microscopia óptica de nefropatia diabética avançada: notice os nódulos glomerulares acelulares na coloração de hematoxilina-eosina (figura maior), que se impregnam pela prata (no detalhe).
A biópsia renal não é necessária quando há indícios claros de nefropatia diabética. Por outro lado, se o diagnóstico clínico/laboratorial for duvidoso, a biópsia deve ser feita. Dada a prevalência de diabetes mellitus na população adulta, a simples associação entre síndrome nefrótica e diabetes não é suficiente para determinar o diagnóstico de nefropatia diabética. O paciente deve passar por avaliação etiológica, o que inclui sorologias para hepatites B e C e HIV, pesquisa de paraproteínas, dosagem de complemento sérico, ultrassonografia renal de preferência com Doppler, entre outros. São considerados quadros atípicos de nefropatia diabética: história de diabetes mellitus inferior a 5 anos, principalmente se houver ausência ou pouca evidência de lesão em órgãos-alvo; ausência de retinopatia diabética; presença de hematúria ou sinais indicativos de outras glomerulopatias.
Glomerulonefrite Imunotactoide/Fibrilar
Essa causa rara de síndrome nefrótica não deve ser esquecida no diagnóstico diferencial. Doença mais comum em idosos, costuma ser acompanhada por hipertensão arterial e perda de função renal. Pode ocorrer em sua forma idiopática ou ser secundária a doenças linfoproliferativas, hepatite C, crioglobulinemia primária ou secundária, doenças autoimunes ou doenças genéticas mais raras.
A doença caracteriza-se pela deposição de materials fibrilar/microtubular não amiloide, visível à microscopia eletrônica. À microscopia óptica, diversas apresentações podem ocorrer, como glomerulonefrite membranoproliferativa, proliferativa mesangial, glomerulopatia membranosa ou glomeruloesclerose nodular. Nota-se presença de materials eosinofílico, PAS positivo, vermelho-Congo negativo em mesângio, na membrana basal glomerular e em regiões subepitelial e subendotelial. Crescentes podem ocorrer em até 30% dos casos. A imunofluorescência costuma ser positiva para IgG e C3, mas não é raro a presença de positividade para IgM, IgA, cadeias leves (? e ?) e até mesmo C1q. Existe ainda muita discussão na literatura se o depósito de imunotactoide (mais raro, microtúbulos com tamanho superior a 30 nM, com arranjo paralelo, organizado, paredes espessas e de aspecto “oco”) e de fibrilas (tamanho inferior a 30 nM, arranjo aleatório e sem luz) devem ser classificados como a mesma doença, ou como duas entidades nosológicas distintas. Clinicamente, frente ao diagnóstico de glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide, o mais importante para o clínico é avaliar rigorosamente o paciente quanto à possibilidade de doenças associadas, sobretudo doenças linfoproliferativas e hepatite C.
Nefropatia de IgA
A síndrome nefrótica não é a forma clínica mais comum de apresentação da nefropatia de IgA, correspondendo a apenas 5 a ten% dos casos. No entanto, quando presente, está associada a prognóstico renal ruim e deve ser tratada.
Vasculites Sistêmicas e Renais
Habitualmente, as vasculites manifestam-se no rim por meio de quadros de glomerulonefrites agudas. A proteinúria nefrótica pode ocorrer, mas costuma ser acompanhada por hematúria e perda variável de função renal.
TRATAMENTO
Qualquer que seja a origem da síndrome nefrótica, é possível adotar uma série de medidas clínicas que contribuem para a redução da proteinúria e para melhor conservação cardiovascular e renal do paciente.
Medidas gerais clínicas e antiproteinúricas:
controle rigoroso da pressão arterial, sobrepeso, glicemia, dislipidemia e hiperuricemia;
uso cauteloso de diuréticos se anasarca intensa;
inibidor de enzima de conversão da angiotensina II (iECA), associado ou não a bloqueador de receptor AT1 da angiotensina II (BRA).
Em grande parte das causas de síndrome nefrótica, deve-se instituir terapia imunossupressora como parte do tratamento. Assim sendo, alguns cuidados são necessários antes de iniciar a terapia. O uso crônico de corticoides pode levar a aumento da pressão arterial, ganho de peso e aumento de glicemia. Ao se instituir tratamento com tal classe de medicação, é preciso estar atento para o controle dessas variáveis, assim como para a identificação e o tratamento de eventuais verminoses (há vários relatos de caso de estrongiloidíase disseminada, bem como poli-infestação por outros vermes, problema particularmente preocupante na população pediátrica de países em desenvolvimento). Deve-se, ainda, atentar para o risco aumentado de sangramento digestivo com o uso de corticoides, sendo indicada a introdução de medicação gastroprotetora ao início do tratamento. Outros cuidados importantes em pacientes em corticoterapia são a avaliação de osteoporose e a introdução das medidas preventivas pertinentes.
A ciclosporina (CsA) é uma droga imunossupressora muito usada no tratamento de algumas doenças que cursam com síndrome nefrótica. No entanto, ela pode levar a um quadro de nefrotoxicidade importante, caracterizada histologicamente por fibrose em faixas à biópsia renal e perda crônica da função renal. Dessa forma, sempre que for usada, deve ter o seu nível sérico monitorado mensalmente (objetivo: 80 a 150 ng/mL), procurando-se não utilizá-la por mais de 1 ano. Se o tratamento com CsA durar mais de 24 meses, os cuidados com a nefrotoxicidade devem ser redobrados.
O tratamento específico para as diversas causas de síndrome nefrótica encontra-se resumido na Tabela 9.
Tabela 9: Tratamento das principais causas de síndrome nefrótica.
TÓPICOS IMPORTANTES
A síndrome nefrótica é caracterizada por proteinúria superior a 3,5 g/1,73 m2/dia, edema, hipoalbuminemia e dislipidemia. Apresenta como complicações clínicas frequentes manifestações tromboembólicas, infecções e desnutrição.
A síndrome nefrótica pode ser classificada como primária, quando não há doença sistêmica relacionada ao quadro, ou secundária, situação na qual a alteração renal ocorre em função de uma doença sistêmica.
A formação do edema na síndrome nefrótica tem dois mecanismos de ação principais: o underfill (a hipoalbuminemia como fator primário causador de edema) e o overflow (a retenção de sódio e água como mecanismos primários).
A principal manifestação clínica da síndrome nefrótica é o edema.
Em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos, é sempre importante avaliar a presença de lesão em outros órgãos-alvo (p.ex., se há retinopatia coexistente).
Além dos exames diagnósticos pertinentes, a biópsia renal é necessária quase universalmente na investigação diagnóstica da síndrome nefrótica. O diagnóstico deve ser preciso, uma vez que a abordagem terapêutica e o prognóstico renal diferem muito entre os diferentes tipos de glomerulopatias.
Entre as causas primárias, a prevalência das diferentes glomerulopatias varia com a idade, mas a doença de lesões mínimas, a glomeruloesclerose segmentar e focal, a glomerulonefrite membranosa e a glomerulonefrite membranoproliferativa são as formas mais importantes.
A nefropatia diabética, a hepatite C, o lúpus eritematoso sistêmico e a hepatite B são as causas mais comuns de glomerulopatia secundária associada à síndrome nefrótica.
Em > 80% dos casos de GNMP, há indícios de uma doença de base de natureza infecciosa como causa, com a hepatite C sendo a principal delas.
A biópsia renal não é necessária quando há indícios claros de nefropatia diabética. Por outro lado, se o diagnóstico clínico/laboratorial for duvidoso, a biópsia deve ser feita.
Clinicamente, frente ao diagnóstico de glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide, o mais importante para o clínico é avaliar rigorosamente o paciente quanto à possibilidade de doenças associadas, principalmente doenças linfoproliferativas e hepatite C.
Além do tratamento específico, o tratamento da síndrome nefrótica inclui controle rigoroso da pressão arterial, uso de iECA e/ou BRA, tratamento de dislipidemia e obesidade. A realização de anticoagulação plena durante o surto nefrótico é controversa, mas deve ser considerada principalmente nos casos nos quais não há remissão da síndrome nefrótica.
O tratamento da maioria das doenças glomerulares é feito com drogas imunossupressoras, como corticoide, ciclosporina, ciclofosfamida, clorambucil e plasmaférese. Assim, o emprego destes medicamentos requer conhecimento e prática, de forma a assegurar o tratamento e minimizar os efeitos colaterais e toxicidade.
“proteinuria edema”